导师介绍


赵桂森 教授
作者:  来源:  发布时间:2018年02月06日 09:48  浏览次数:

zhao 2012-05

 

一、个人基本情况

赵桂森,196112月生,博士,教授,博士生导师, 国务院政府特殊津贴获得者。山东大学药学院药物发现实验室主任。Journal of medicinal chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry,Journal of King Saud University,Letters in Drug Design & Discovery,Medicinal Chemistry Communications 等期刊审稿人, Chemical Biology Letters 杂志编委,山东省老年医学会药学专业委员会主任委员。

地址:  济南市文化西路44号 山东大学药学院 邮编:250012  

E-mail:  guisenzhao@sdu.edu.cn


二、学习和工作经历

19791983年山东医学院药学系学习,获学士学位;19851986年北京医科大学药学院进修学习

19881991山东医科大学药物化学专业硕士研究生,获硕士学位,2006年获山东大学药物化学专业博士学位

19981999年在美国爱荷华大学 (The University of Iowa) 化学系研修

201158月美国西奈山医学院(Mount Sinai School of Medicine)高级研究学者

1983~至今,一直从事药物化学教学和科研工作,先后任助教、讲师、副教授、教授,博士生导师。主讲本科生药物化学课程。

 

三、研究方向

1.基于PI3K/Akt信号传导通路的抗肿瘤药物研究

PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Aktprotein kinase B, PKB)信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病,淋巴瘤,骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见。PI3K/Akt信号传导通路的持续激活是癌细胞生长与存活的决定因素,阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略,此信号通路的抑制剂成为肿瘤,尤其是对PI3K/Akt信号通路持续活化所引起的肿瘤的潜在治疗药物。我们基于PI3K/Akt的结构,进行直接药物设计(direct drug design)和间接药物设计(indirect drug desgin),经化学合成、生物学评价,发现结构新颖的抗肿瘤先导物。

2.以GSTpi为靶标的抗肿瘤药物研究

GSTPiGSTglutathione-S-transferases)同工酶中的一种,它催化谷胱甘肽与包括化疗药物在内的多种底物结合,引起化疗药物的快速解毒;GSTPi还作为细胞信号通路调节因子,抑制多种下游诱导细胞凋亡因子的激活,从而抑制细胞凋亡。GSTPiJNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制剂,通过蛋白-蛋白相互作用与JNK形成复合物,阻断JNK激活。特异性GSTPi抑制剂,可使GSTPi-JNK复合物解离,GSTPi自身形成二聚体或多聚体,使被抑制的JNK活性逆转,从而诱导细胞凋亡。GSTPi还参与催化蛋白质翻译后修饰蛋白质S-谷胱甘肽化修饰,一些参与信号转导的蛋白质被修饰后在信号通路中的作用发生变化,可导致包括肿瘤在内的多种疾病的产生。因此,发现选择性的GSTPi抑制剂具有重要意义。

3.以HIV整合酶为靶标的抗艾滋病药物研究

HIVAIDS的病原体。HIV侵入人体后,在逆转录酶作用下,病毒RNA逆转录为前病毒DNA,在整合酶的作用下,与宿主细胞染色体DNA整合,转录出病毒基因组RNA和信使RNA,合成的病毒蛋白质在蛋白酶作用下产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来。病毒DNA与宿主DNA整合的第一步从病毒DNA 3' 端各切割掉2个核苷酸,暴露出高度保守的3' 末端是CA核苷酸(3'-end processing);第二步是链转移(strand transfer),整合酶切割宿主细胞染色体DNA,产生间隔5个碱基的交错切口,病毒DNA 3' 端带自由羟基的碱基与宿主DNA 5' 端共价连接;第三步是宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙,完成整个整合过程。HIV整合酶的特异性抑制剂能阻断HIV与宿主细胞染色体的整合;而且,在人体内尚未发现整合酶的细胞类似物,所以整合酶是寻找新的抗HIV药物的一个理想靶点。我们的研究课题是以HIV整合酶为靶点,进行合理药物设计(rational drug design),测定化合物对HIV整合酶的抑制活性、抗病毒活性及细胞毒性,探索构效关系,发现新型的抗艾滋病药物。

4. AR为靶点的抗前列腺癌药物研究

 雄激素受体(Androgen Receptor, AR)是雄激素受体信号通路的关键调节因子,也是前列腺癌及去势抵抗型前列腺癌(Castration resistant prostate cancerCRPC)发生和发展的关键驱动因子。雄激素受体是配体依赖的转录因子,其与雄激素结合后发生构象转化形成二聚体而活化,并进入细胞核中与相应的DNA反应元件结合,促进靶基因的转录,进而促进细胞的增殖。在前列腺癌组织中,雄激素受体的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感,是前列腺癌恶化的主要原因。我们的课题组是以AR为靶点,研究开发新型的非甾体类 AR 拮抗剂。测定所合成目标化合物对前列腺癌细胞生长抑制活性、前列腺特异性抗原(Prostate specific antigenPSA)表达抑制活性和AR拮抗活性。

 

四、     承担科研项目

1. 新型非甾体类AR 拮抗剂的设计合成及生物活性评价,国家自然科学基金,2013.01 – 2016.12,项目负责人。

2. 新型αβ不饱和酮类抗肿瘤药物研究,省科技厅攻关计划,2014.01-2016.12,项目负责人。

3. Akt为靶标的新型三取代吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究,国家自然科学基金,2011.01 – 2013.12,项目负责人。

4. 新型蛋白激酶B抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究,山东省自然科学基金,2011.07 – 2014.08,项目负责人。

5. 抗肿瘤候选药物I-16的研究与开发,国家科技重大专项课题,2009.01 – 2011.12,项目负责人。

6. 新型HIV整合酶抑制剂3-羟基-4-喹啉酮类化合物的设计合成及活性研究,国家自然科学基金,2009.01– 2011.12,项目负责人。

7. GST抑制剂,不饱和酮衍生物的设计合成及活性研究,国家自然科学基金, 2007.01 – 2009.12,项目负责人。

8. HIV整合酶抑制剂羟基氮杂芳环衍生物及抗艾滋病毒研究,国家自然科学基金,2005.01 – 2007.12,项目负责人。

9. 含芳杂环功能基的GSTπ抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究,山东省自然科学基金,2007.01 – 2009.12,项目负责人。

10. HIV整合酶抑制剂类抗艾滋病药物研究,山东省自然科学基金,2004.01 – 2006.12,项目负责人。

11. 眼科散瞳孔用药散可露的研制,山东省科技厅项目,2000.01 – 2003.12,项目负责人。

12. 米氮平的研制,项目负责人,已获临床研究批件。

13. 环喷托酯的研制,项目负责人,已获新药证书。

14. 索他洛尔的研制,项目负责人,已获新药证书。

 

五、代表性论文

1. Yang Liu, Yanzhen Yin, Zhen Zhang, Carrie J. Li, Hui Zhang, Daoguang Zhang ,Changying Jiang, Krystle Nomie, Liang Zhang, Michael L. Wang*, Guisen Zhao*. Structural optimization elaborates novel potent Akt inhibitors with promising anticancer activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 138: 543-551.

2. Dezhi Yang, Dongdong Tong, Qian Zhang, Yongtao, Wang, Jing Sun, Fenghe Zhang*, Guisen Zhao*. Design, Synthesis and Evaluation of Novel Akt1 Inhibitors Based on an Indole Scaffold. Chemical Biology & Drug Design, 2017, 90:791-803.

3. Yang Liu, Yijing Li, Jianzhen Liu, Limin Yang, Pengzhan Li, Guisen Zhao*. Design, Synthesis  and Biological Evaluation of Salicylamide Analogues as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Letters in Drug Design & Discovery,2016,13:314-323

4. Yang Liu, Yanzhen Yin, Jingya Zhang, Krystle Nomie, Liang Zhang, Dezhi Yang, Michael L. Wang, Guisen Zhao*. Discovery of 4-(Piperazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Akt Inhibitors. Arch. Pharm. Chem. Life Sci,2016,349:356-362

5. Guangzhu Guo, Jianzhen Liu, Guanjie Wang, Daoguang Zhang, Jinjie Lu, Guisen Zhao*. Synthesis and biological evaluation of 3-(4-fluorophenyl)1H-pyrazole derivatives as androgen receptor antagonists. Anticancer Drugs, 2016, 27:278–285

6. Jianzhen Liu, Bo Liu, Guangzhu Guo, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Discovery of novel androgen receptor antagonists: a hybrid approach of pharmacophore-based and docking-based virtual screening. Anticancer Drugs. 2016, 26(7): 747-753

7. Daoguang Zhang, Debnath, Bikash, Shenghui Yu, Sanchez, Tino Wilson, Christ, Frauke, Yang Liu, Debyser, Zeger, Neamati, Nouri, Guisen Zhao*. Design and discovery of 5-hydroxy-6-oxo-1,6- dihydropyrimidine-4-carboxamide inhibitors of HIV-1 integraseBioorganic &Medicinal Chemistry, 2014, 22(19): 5446-5453

8. Shenghui Yu, Tino Wilson Sanchez, Yang Liu, Yanzhen Yin, Nouri Neamati, Guisen Zhao*. Design and synthesis of novel pyrimidone analogues as HIV-1 integrase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23 (22): 6134–6137

9. Ting Li; Guyue Liu; Hongcai Li; Xinmei Yang; Yongkui Jing; Guisen Zhao*. The synthesis of ethacrynic acid thiazole derivatives as glutathione S-transferase pi inhibitors. Bioorg Med Chem, 2012, 20, 2316-2322.

10. Xinmei Yang, Guyue Liu, Hongcai Li, Yun Zhang, Dandan Song, Chunmin Li, Rui Wang, Bo Liu, Wen Liang, Yongkui Jing, and Guisen Zhao*. Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid: design, synthesis, and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase P1-1 and cancer cell proliferation. J Med Chem, 2010, 53, 1015-1022.

 

六、获得专利和成果奖

1.    赵桂森,刘建珍, 景永奎,邢华鲁,李军,郭广柱。1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用,20170122日获国家发明专利证书(专利号:ZL201410723753.5

2.    赵桂森,王远游,谢红艳,刘建珍,邢华鲁,谢文成,张琳娜。4-吡啶苯基醚类化合物及其制备方法与应用,20151223获国家发明专利证书(专利号:ZL201310063090.4

3.    赵桂森,李奕靖,刘洋,刘建珍,王远游,张琳娜。N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用,20151202获国家发明专利证书(专利号:ZL201310241976.3

4.    赵桂森,于胜辉,努瑞尼玛缇,刘建珍,刘洋,李奕靖。羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用,20151125获国家发明专利证书(专利号:ZL 201210410936.2

5.    赵桂森,王朋,杨得志,张琳娜,尹燕振,李鹏战。一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用,20150422获国家发明专利证书(专利号:ZL201210574525.7

6.    赵桂森,梁雯,刘建珍,谢红艳,刘洋,张琳娜。邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用,20140611获国家发明专利证书(专利号:ZL201310092606.8

7.    赵桂森,李婷,刘古月,杨新美,景永奎,李红彩。含噻唑杂环αβ-不饱和酮类化合物、制备方法及应用,20140903获国家发明专利证书(专利号:ZL 201110403703.5

8.    赵桂森,耿敬坤,谭艳梅,刘古月,刘俊杰,梁雯,李婷。吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用,20120228日获国家发明专利证书(专利号:ZL  201010190072.9)。

9.    赵桂森,钟嫄,王远游,耿敬坤,刘波,郝茜,李奕靖。4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用,20121114日获国家发明专利证书(专利号:ZL201010207655.8

10.  赵桂森,杨新美,李红彩,李婷,刘古月,张琳娜。含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物,2011831 获国家发明专利证书(专利号:ZL 201010215382.1)。

11.  赵桂森,刘川,王朋,谭艳梅,钟嫄。一种含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和应用,20111116日获国家发明专利证书(专利号:ZL 200810238611.4)。

12.  赵桂森,王超,刘川,谭艳梅,娄红祥。酰胺二酮酸类化合物、制备方法及其用途,20101208日获国家发明专利证书(专利号:ZL 200710016183.6)。

13.  赵桂森,景永奎,李春民,王蕊,张云,宋丹丹,娄红祥。五元杂环化合物、制备方法及应用,2009114日获国家发明专利证书(专利号:ZL 200710015199.5)。

14.  赵桂森,于韬,张琳娜,王小兵,袁玉梅,景永奎。α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ的活性,20061122日获国家发明专利证书(专利号:ZL 200510043573.3)。

15.  赵桂森,臧恒昌,徐玉文,李永淑,张琳娜,袁玉梅。咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗HIV整合酶作用,20050727日获国家发明专利证书(专利号: ZL 03138909.0)。

16.  抗抑郁药米氮平,获国家药监局颁发的新药临床研究批件。

17.  盐酸索他洛尔原料药及片剂,2001 获国家药监局颁发的新药证书

18.  抗心律失常新药索他洛尔及其制剂的研制 2002年获山东省科学技术进步三等奖(第一位)。

19.  卡米可林及其制剂的研制 1996年获山东省科技进步二等奖(第一位)。

20.  盐酸环喷托酯,2008 获国家药监局颁发的新药证书

 

七、参编教材

1.    新药设计与开发基础(主编),山东大学出版社,2016年。

2.    药物合成反应(第四版)(参编),化学工业出版社,2017年。

3.    药物化学(第8版)(参编),人民卫生出版社,2016年。

4.    药物化学(副主编),人民卫生出版社,2014年。

5.    药物化学(第7版)(参编),人民卫生出版社,2011年。

6.    药物合成反应(第三版)(参编),化学工业出版社,2010年。

7.    临床药物化学(参编),人民卫生出版社,2007年。

8.    药物化学(参编),科学技术文献出版社,2005年。

9.    新药设计与开发(参编),科学出版社,2001年。

 

 
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