一、个人基本情况

赵桂森，1961年12月生，博士，教授，博士生导师, 国务院政府特殊津贴获得者。山东大学药学院药物发现实验室主任。Journal of medicinal chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry，Journal of King Saud University，Letters in Drug Design & Discovery，Medicinal Chemistry Communications 等期刊审稿人, Chemical Biology Letters 杂志编委，山东省老年医学会药学专业委员会主任委员。

地址:  济南市文化西路44号 山东大学药学院 邮编：250012  

E-mail:  guisenzhao@sdu.edu.cn

二、学习和工作经历

1979－1983年山东医学院药学系学习，获学士学位；1985－1986年北京医科大学药学院进修学习

1988－1991年山东医科大学药物化学专业硕士研究生，获硕士学位，2006年获山东大学药物化学专业博士学位

1998－1999年在美国爱荷华大学 (The University of Iowa) 化学系研修

2011年5－8月美国西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）高级研究学者

1983年~至今，一直从事药物化学教学和科研工作，先后任助教、讲师、副教授、教授，博士生导师。主讲本科生药物化学课程。

 

三、研究方向

1．基于PI3K/Akt信号传导通路的抗肿瘤药物研究

PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt（protein kinase B, PKB）信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见。PI3K/Akt信号传导通路的持续激活是癌细胞生长与存活的决定因素，阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略，此信号通路的抑制剂成为肿瘤，尤其是对PI3K/Akt信号通路持续活化所引起的肿瘤的潜在治疗药物。我们基于PI3K/Akt的结构，进行直接药物设计(direct drug design)和间接药物设计(indirect drug desgin)，经化学合成、生物学评价，发现结构新颖的抗肿瘤先导物。

2．以GSTpi为靶标的抗肿瘤药物研究

GSTPi是GST（glutathione-S-transferases）同工酶中的一种，它催化谷胱甘肽与包括化疗药物在内的多种底物结合，引起化疗药物的快速解毒；GSTPi还作为细胞信号通路调节因子，抑制多种下游诱导细胞凋亡因子的激活，从而抑制细胞凋亡。GSTPi是JNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制剂，通过蛋白-蛋白相互作用与JNK形成复合物，阻断JNK激活。特异性GSTPi抑制剂，可使GSTPi-JNK复合物解离，GSTPi自身形成二聚体或多聚体，使被抑制的JNK活性逆转，从而诱导细胞凋亡。GSTPi还参与催化蛋白质翻译后修饰 — 蛋白质S-谷胱甘肽化修饰，一些参与信号转导的蛋白质被修饰后在信号通路中的作用发生变化，可导致包括肿瘤在内的多种疾病的产生。因此，发现选择性的GSTPi抑制剂具有重要意义。

3．以HIV整合酶为靶标的抗艾滋病药物研究

HIV是AIDS的病原体。HIV侵入人体后，在逆转录酶作用下，病毒RNA逆转录为前病毒DNA，在整合酶的作用下，与宿主细胞染色体DNA整合，转录出病毒基因组RNA和信使RNA，合成的病毒蛋白质在蛋白酶作用下产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来。病毒DNA与宿主DNA整合的第一步从病毒DNA 3' 端各切割掉2个核苷酸，暴露出高度保守的3' 末端是CA核苷酸（3'-end processing）；第二步是链转移(strand transfer),整合酶切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA 3' 端带自由羟基的碱基与宿主DNA 5' 端共价连接；第三步是宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程。HIV整合酶的特异性抑制剂能阻断HIV与宿主细胞染色体的整合；而且，在人体内尚未发现整合酶的细胞类似物，所以整合酶是寻找新的抗HIV药物的一个理想靶点。我们的研究课题是以HIV整合酶为靶点，进行合理药物设计（rational drug design），测定化合物对HIV整合酶的抑制活性、抗病毒活性及细胞毒性，探索构效关系，发现新型的抗艾滋病药物。

4. 以AR为靶点的抗前列腺癌药物研究

 雄激素受体（Androgen Receptor, AR）是雄激素受体信号通路的关键调节因子，也是前列腺癌及去势抵抗型前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）发生和发展的关键驱动因子。雄激素受体是配体依赖的转录因子,其与雄激素结合后发生构象转化形成二聚体而活化,并进入细胞核中与相应的DNA反应元件结合,促进靶基因的转录,进而促进细胞的增殖。在前列腺癌组织中,雄激素受体的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感,是前列腺癌恶化的主要原因。我们的课题组是以AR为靶点，研究开发新型的非甾体类 AR 拮抗剂。测定所合成目标化合物对前列腺癌细胞生长抑制活性、前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen，PSA）表达抑制活性和AR拮抗活性。

 

四、     承担科研项目

1. 新型非甾体类AR 拮抗剂的设计合成及生物活性评价,国家自然科学基金,2013.01 – 2016.12,项目负责人。

2. 新型α、β不饱和酮类抗肿瘤药物研究，省科技厅攻关计划，2014.01-2016.12,项目负责人。

3. 以Akt为靶标的新型三取代吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，国家自然科学基金，2011.01 – 2013.12，项目负责人。

4. 新型蛋白激酶B抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究，山东省自然科学基金，2011.07 – 2014.08，项目负责人。

5. 抗肿瘤候选药物I-16的研究与开发，国家科技重大专项课题，2009.01 – 2011.12，项目负责人。

6. 新型HIV整合酶抑制剂3-羟基-4-喹啉酮类化合物的设计合成及活性研究，国家自然科学基金，2009.01– 2011.12，项目负责人。

7. GST抑制剂,不饱和酮衍生物的设计合成及活性研究，国家自然科学基金， 2007.01 – 2009.12，项目负责人。

8. HIV整合酶抑制剂羟基氮杂芳环衍生物及抗艾滋病毒研究，国家自然科学基金，2005.01 – 2007.12，项目负责人。

9. 含芳杂环功能基的GSTπ抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究，山东省自然科学基金，2007.01 – 2009.12，项目负责人。

10. HIV整合酶抑制剂类抗艾滋病药物研究，山东省自然科学基金，2004.01 – 2006.12，项目负责人。

11. 眼科散瞳孔用药散可露的研制，山东省科技厅项目，2000.01 – 2003.12，项目负责人。

12. 米氮平的研制，项目负责人，已获临床研究批件。

13. 环喷托酯的研制，项目负责人，已获新药证书。

14. 索他洛尔的研制，项目负责人，已获新药证书。

 

五、代表性论文：

1. Yang Liu, Yanzhen Yin, Zhen Zhang, Carrie J. Li, Hui Zhang, Daoguang Zhang ,Changying Jiang, Krystle Nomie, Liang Zhang, Michael L. Wang*, Guisen Zhao*. Structural optimization elaborates novel potent Akt inhibitors with promising anticancer activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 138: 543-551.

2. Dezhi Yang, Dongdong Tong, Qian Zhang, Yongtao, Wang, Jing Sun, Fenghe Zhang*, Guisen Zhao*. Design, Synthesis and Evaluation of Novel Akt1 Inhibitors Based on an Indole Scaffold. Chemical Biology & Drug Design, 2017, 90:791-803.

3. Yang Liu, Yijing Li, Jianzhen Liu, Limin Yang, Pengzhan Li, Guisen Zhao*. Design, Synthesis  and Biological Evaluation of Salicylamide Analogues as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Letters in Drug Design & Discovery,2016,13:314-323

4. Yang Liu, Yanzhen Yin, Jingya Zhang, Krystle Nomie, Liang Zhang, Dezhi Yang, Michael L. Wang, Guisen Zhao*. Discovery of 4-(Piperazin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Akt Inhibitors. Arch. Pharm. Chem. Life Sci,2016,349:356-362

5. Guangzhu Guo, Jianzhen Liu, Guanjie Wang, Daoguang Zhang, Jinjie Lu, Guisen Zhao*. Synthesis and biological evaluation of 3-(4-fluorophenyl)1H-pyrazole derivatives as androgen receptor antagonists. Anticancer Drugs, 2016, 27:278–285

6. Jianzhen Liu, Bo Liu, Guangzhu Guo, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Discovery of novel androgen receptor antagonists: a hybrid approach of pharmacophore-based and docking-based virtual screening. Anticancer Drugs. 2016, 26(7): 747-753

7. Daoguang Zhang, Debnath, Bikash, Shenghui Yu, Sanchez, Tino Wilson, Christ, Frauke, Yang Liu, Debyser, Zeger, Neamati, Nouri, Guisen Zhao*. Design and discovery of 5-hydroxy-6-oxo-1,6- dihydropyrimidine-4-carboxamide inhibitors of HIV-1 integrase，Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2014, 22(19): 5446-5453

8. Shenghui Yu, Tino Wilson Sanchez, Yang Liu, Yanzhen Yin, Nouri Neamati, Guisen Zhao*. Design and synthesis of novel pyrimidone analogues as HIV-1 integrase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23 (22): 6134–6137

9. Ting Li; Guyue Liu; Hongcai Li; Xinmei Yang; Yongkui Jing; Guisen Zhao*. The synthesis of ethacrynic acid thiazole derivatives as glutathione S-transferase pi inhibitors. Bioorg Med Chem, 2012, 20, 2316-2322.

10. Xinmei Yang, Guyue Liu, Hongcai Li, Yun Zhang, Dandan Song, Chunmin Li, Rui Wang, Bo Liu, Wen Liang, Yongkui Jing, and Guisen Zhao*. Novel oxadiazole analogues derived from ethacrynic acid: design, synthesis, and structure-activity relationships in inhibiting the activity of glutathione S-transferase P1-1 and cancer cell proliferation. J Med Chem, 2010, 53, 1015-1022.

 

六、获得专利和成果奖

1.    赵桂森，刘建珍， 景永奎，邢华鲁，李军，郭广柱。1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用，2017年01月22日获国家发明专利证书（专利号：ZL201410723753.5）

2.    赵桂森，王远游，谢红艳，刘建珍，邢华鲁，谢文成，张琳娜。4-吡啶苯基醚类化合物及其制备方法与应用，2015年12月23日获国家发明专利证书（专利号：ZL201310063090.4）

3.    赵桂森，李奕靖，刘洋，刘建珍，王远游，张琳娜。N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用，2015年12月02日获国家发明专利证书（专利号：ZL201310241976.3）

4.    赵桂森，于胜辉，努瑞尼玛缇，刘建珍，刘洋，李奕靖。羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用，2015年11月25日获国家发明专利证书（专利号：ZL 201210410936.2）

5.    赵桂森，王朋，杨得志，张琳娜，尹燕振，李鹏战。一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用，2015年04月22日获国家发明专利证书（专利号：ZL201210574525.7）

6.    赵桂森，梁雯，刘建珍，谢红艳，刘洋，张琳娜。邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用,2014年06月11日获国家发明专利证书（专利号：ZL201310092606.8）

7.    赵桂森，李婷，刘古月，杨新美，景永奎，李红彩。含噻唑杂环α，β-不饱和酮类化合物、制备方法及应用，2014年09月03日获国家发明专利证书（专利号：ZL 201110403703.5）

8.    赵桂森，耿敬坤，谭艳梅，刘古月，刘俊杰，梁雯，李婷。吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用，2012年02月28日获国家发明专利证书（专利号：ZL  201010190072.9）。

9.    赵桂森，钟嫄，王远游，耿敬坤，刘波，郝茜，李奕靖。4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用，2012年11月14日获国家发明专利证书（专利号：ZL201010207655.8）

10.  赵桂森，杨新美，李红彩，李婷，刘古月，张琳娜。含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物，2011年8月31 获国家发明专利证书（专利号:ZL 201010215382.1）。

11.  赵桂森，刘川，王朋，谭艳梅，钟嫄。一种含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和应用，2011年11月16日获国家发明专利证书（专利号：ZL 200810238611.4）。

12.  赵桂森，王超，刘川，谭艳梅，娄红祥。酰胺二酮酸类化合物、制备方法及其用途，2010年12月08日获国家发明专利证书（专利号：ZL 200710016183.6）。

13.  赵桂森，景永奎，李春民，王蕊，张云，宋丹丹，娄红祥。五元杂环化合物、制备方法及应用，2009年11月4日获国家发明专利证书（专利号：ZL 200710015199.5）。

14.  赵桂森，于韬，张琳娜，王小兵，袁玉梅，景永奎。α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ的活性，2006年11月22日获国家发明专利证书（专利号：ZL 200510043573.3）。

15.  赵桂森，臧恒昌，徐玉文，李永淑，张琳娜，袁玉梅。咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗HIV整合酶作用，2005年07月27日获国家发明专利证书（专利号: ZL 03138909.0）。

16.  抗抑郁药米氮平，获国家药监局颁发的新药临床研究批件。

17.  盐酸索他洛尔原料药及片剂，2001年 获国家药监局颁发的新药证书。

18.  抗心律失常新药索他洛尔及其制剂的研制 2002年获山东省科学技术进步三等奖（第一位）。

19.  卡米可林及其制剂的研制 1996年获山东省科技进步二等奖（第一位）。

20.  盐酸环喷托酯，2008年 获国家药监局颁发的新药证书。

 

七、参编教材

1.    新药设计与开发基础（主编），山东大学出版社，2016年。

2.    药物合成反应（第四版）（参编），化学工业出版社，2017年。

3.    药物化学（第8版）（参编），人民卫生出版社，2016年。

4.    药物化学（副主编），人民卫生出版社，2014年。

5.    药物化学（第7版）（参编），人民卫生出版社，2011年。

6.    药物合成反应（第三版）（参编），化学工业出版社，2010年。

7.    临床药物化学（参编），人民卫生出版社，2007年。

8.    药物化学（参编），科学技术文献出版社，2005年。

9.    新药设计与开发（参编），科学出版社，2001年。