近期，山东大学药学院方浩教授团队在国际药物化学领域顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了题为“Discovery of DNA-Targeting HDAC Inhibitors with Potent Antitumor Efficacy In Vivo That Trigger Antitumor Immunity”的研究成果。药学院博士研究生陈晨和硕士研究生李雪为论文共同第一作者，药学院方浩教授及侯旭奔副研究员为本论文共同通讯作者，本项研究得到药学院免疫药理研究所张建教授团队的大力支持。

组蛋白乙酰化调控是重要的蛋白翻译后修饰机制，靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂已经获批用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤等肿瘤。方浩教授课题组长期从事HDACs抑制剂的开发与化学生物学研究，近年来开发了多个基于HDAC抑制剂的多功能分子，不仅提高了HADC对实体肿瘤的抗肿瘤活性，而且改善了肿瘤耐药性问题（J Med Chem. 2020, 63:4701；J Med Chem. 2020, 63:12083）。

在本研究中，方浩教授团队发现HDAC抑制剂SAHA和DNA binder Hoechst 33258具有协同抗肿瘤作用。在此基础上，运用片段融合策略设计并合成了一系列DNA靶向性HDAC抑制剂，其中代表性化合物9l和9k不仅可通过与DNA结合调控SPT16和SSRP1，进而影响促进染色质转录因子（Facilitates Chromatin Transcription, FACT）复合物功能；也通过抑制HDACs调节组蛋白、α-tubulin等的乙酰化水平，进而影响下游基因的转录。与已上市的HDAC抑制剂相比，9l和9k表现更好的体内外抗肿瘤活性和肿瘤免疫调节作用，不仅显著抑制了肿瘤的体内生长，而且能够通过激活T细胞、缓解抑制性免疫微环境以及影响巨噬细胞的极化，激活抗肿瘤免疫。该研究为未来基于表观遗传调控的抗肿瘤药物研究提供了基础。

上述研究得到国家自然科学基金面上项目、山东省自然科学基金和山东大学青年学者未来计划项目的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02225